Spectranetics AngioSculpt X Mode D'emploi page 47

Carcinogeniciteit, Genotoxiciteit en Reproductieve Toxologie
Er zijn geen getoetste studies voor interacties tussen medicijnen
uitgevoerd voor de AngioSculpt®X katheter. Daarom dienen de
gebruiksinstructies voor alle gelijktijdige therapieën te worden
geraadpleegd voor interacties met paclitaxel. Wanneer de AngioSculpt®X
katheter wordt gebruikt bij een patiënt die medicijnen gebruikt
waarvan bekend is dat deze reageert met paclitaxel of wanneer een
medicijntherapie bij een patiënt wordt gestart die recent is behandeld
met de AngioSculpt®X katheter, dan moet men rekening houden met de
kans op lokale en systemische interacties tussen medicijnen. Paclitaxel
wordt afgebroken door cytochroom P450 iso-enzymen CYP2C8
en CYP3A4, en is een substraat van P-glycoproteïne. Middelen die
concurreren met of een belemmering vormen voor deze iso-enzymen
kunnen leiden tot verhoogde niveaus paclitaxel. Extra zorg is vereist
wanneer paclitaxel wordt toegediend met bekende substraten of
remmers van de cytochroom P450 iso-enzymen CYP2C8 en CYP3A4,
vooral wanneer er geen betrouwbare medische gegevens zijn om de
e ecten van de medicijninteracties te beschrijven.
Carcinogenicity, Genotoxicity, and Reproductive Toxicology
No long-term animal studies have been published in which the
carcinogenic potential of paclitaxel was assessed. Similarly, there are
no adequate and well-controlled studies on the e ects of paclitaxel in
pregnant women or in men intending to father children. Paclitaxel's
mechanism of action involves interfering with cell proliferation through
microtubule stabilization, which may result in the loss of chromosomes
during cell division. Although paclitaxel was not mutagenic in the Ames
test or in the CHO/HGPRT and salmonella assays, this indirect action
has been shown to cause DNA fragmentation within in vitro and in vivo
micronucleus genotoxicity assays. Paclitaxel has also been reported to
cause chromosomal aberrations in primary human lymphocytes.
The treating physician should weigh the potential medical bene ts
of the AngioSculpt®X catheter against these potential genotoxic and
reproductive risks.
VII. BIJWERKINGEN
Mogelijke bijwerkingen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, het volgende:
• Overlijden
• Hartaanval (acuut hartinfarct)
• Totale verstopping van de
behandelde kransslagader
• Ontleding, perforatie,
scheuren of letsel van de
kransslagader
• Verstopping van het
hartzakje
• Niet/traag opnieuw stromen
van het behandelde vat
• Noodbypass van de
kransslagader (CABG)
• Noodingreep percutane
kransslagader
• CVA/beroerte
• Pseudoaneurysma
• Opnieuw vernauwen van het
gedilateerde vat
• Instabiele angina
• Trombo-embolie of
vastzittende onderdelen
Er kunnen andere mogelijke bijwerkingen zijn die op dit moment niet
zijn voorspeld.
VIII. SAMENVATTING VAN KLINISCHE STUDIE
Eerste klinische test bij mensen in meerdere centra
STUDIEONTWERP
PATENT-C was een voor het eerst bij mensen, in meerdere
centra, gecontroleerd, gerandomiseerd, enkel blind, prospectief
klinisch onderzoek dat de nieuwe paclitaxel-deklaag AngioSculpt
groefvormende ballon vergeleek met verder vergelijkbare commercieel
verkrijgbare kale AngioSculpt ballonnen bij patiënten met signi cante
(≥70%) herstenose in kaal metalen stents in de kransslagader. De studie
beoordeelde de e ectiviteit, veiligheid en acute tolerantie van
P009923-D 22NOV19 (2019-11-22)
• Onregelmatig hartritme
(aritmie, inclusief
levensbedreigende
ventriculaire aritmieën)
• Ernstige lage (hypotensie)/
hoge (hypertensie) bloeddruk
• Spasme van de kransslagader
• Bloedstolling of hematoom
• Noodzakelijke
bloedtransfusie
• Chirurgisch herstel van
vasculaire toegangsopening
• Maken van een pad voor
bloedstroming tussen de
slagader en het vat in de lies
(arterioveneuze stel)
• Medicijnreacties, allergische
reacties op Röntgenmarker
(contrastvloeistof )
• Infectie
• Allergische reactie op de
geneesmiddel-afgevende laag
paclitaxel-deklaag AngioSculpt ballonnen op remming van herstenose
bij kaal metalen stents (bare metal stent, BMS).
In totaal deden 61 patiënten mee op vijf klinische locaties: 4 locaties
in Duitsland en 1 locatie in Brazilië. Drieëndertig patiënten werd
willekeurig een paclitaxel-deklaag ballon toegewezen en 28 patiënten
werden toegewezen aan de kale controlegroep. Het protocol vereiste een
controle met kwantitatieve coronaire angiogra e (quantitative coronary
angiography, QCA) uitgevoerd op 6 maanden na de indexprocedure
en klinisch vervolgonderzoek op 30 dagen en 6, 12, en 24 maanden na
de indexprocedure.
Een blind, onafhankelijk kernlab voerde een QCA-analyse uit van alle lms
voor de ingreep, alle vervolgangiogra ën na 6 maanden, revascularisatie
van de doellaesie tot aan de controle na 6 maanden, en andere ongeplande
angiogra ën of heringrepen tot aan 6 maanden. Daarnaast beoordeelde
een blinde, onafhankelijke Medische Voorvallencommissie (Clinical
Events Committee, CEC) alle sterfgevallen; hartinfarcten; revascularisaties
van doellaesies en doelbloedvaten; en apparaatstoringen.
Het primaire doel van e ectiviteit was binnen het segment verminderde
diameterverkleining (late lumen loss, LLL) aan te tonen bij de groep
met deklaag-ballon vergeleken met de kale groep na 6 maanden via
QCA-analyse. Secondaire eindpunten waren o.a. succes van de procedure,
grote bijwerkingen voor het hart (major adverse cardiac events, MACE)
gedurende 6 maanden, en de individuele klinische eindpunten van
overlijden, stent-trombose, hartinfarct en revascularisatie van de
kransslagader gedurende 6 maanden. Daarnaast werden patiënten
gevolgd voor dezelfde individuele klinische eindpunten van overlijden,
stent-trombose, hartinfarct en revascularisatie van de kransslagader
gedurende 12 maanden om de veiligheid op de lange termijn te beoordelen.
De resultaten werden geanalyseerd op basis van intentie-te-behandelen
(intent-to-treat, ITT) en per-protocol (PP). De ITT-populatie bestond
uit patiëntgroepen volgens een willekeurige toewijzing ongeacht de
daadwerkelijk ontvangen behandeling. De PP-populatie bestond uit
patiëntgroepen volgens de daadwerkelijk ontvangen behandeling.
Alle 28 patiënten (en 30 lesies) die over de kale groep waren
verdeeld werden succesvol behandeld met een kaal AngioSculpt
apparaat en konden worden opgenomen in de ITT- en PP-analyses.
Omdat 3 patiënten in de deklaag-groep geen behandeling met
bedekte AngioSculpt ontvingen, zijn 3 van de 33 patiënten en
laesies in de deklaag ITT-populatie uitgesloten uit de PP-populatie,
zodat 30 patiënten/laesies overbleven in de PP-populatie.
EINDPUNT PRIMAIRE EFFECTIVITEIT
Late Lumen Loss na 6 maanden
De PATENT-C test voldeed aan het primaire eindpunt van de studie
van LLL binnen het segment (berekend als het verschil tussen de
angiogra sche minimale lumendiameter [MLD] binnen het segment
na de operatie en bij de controle na 6 maanden) beoordeeld via QCA.
LLL op 6 maanden in de kale ballon was 0,48±0,51 voor zowel de ITT- als
PP-analyse vergeleken met 0,17±0,40 (p = 0,01) en 0,12±0,26 (p = 0,009)
in de deklaag ITT- en PP-groepen respectievelijk (Tabel 1).
Tabel 1: LLL op 6 maanden nacontrole via QCA (ITT- en PP-
populatie)
Laesies
Populatie beschikbaar
voor analyse voor analyse voor analyse voor analyse
In-segment 27 kaal/
ITT
LLL, mm 27 bedekt
In-segment 27 kaal/
PP
LLL, mm LLL, mm 24 bedekt
* Waarden zijn gemiddeld±SD
SECUNDAIRE EINDPUNTEN EN DOORLOPENDE CONTROLE VAN
DE VEILIGHEID
Succes van de procedure
In overeenstemming met het protocol, dat succes van de procedure
omschreef als < 50% diameter stenose (bij Core Lab-analyse) en
afwezigheid van MACE in het ziekenhuis, werden de drie patiënten
waarbij een AngioSculpt niet kon worden doorgeschoven/verplaatst
naar de lesie beschouwd als storingen van het apparaat, maar niet als
procedurefouten. Verder werden, omdat het protocol omschreef dat de
succesratio van de procedure wordt berekend als het aantal patiënten
dat een succesvolle procedure heeft ondergaan gedeeld door het totale
aantal patiënten dat is behandeld met het geneesmiddel-afgevende
AngioSculpt apparaat, de 3 patiënten die niet werden behandeld met een
Paclitaxel-
Kale ballon deklaag p-waarde
ballon
0,48± 0,17±
0,01
0,51* 0,40*
0,48± 0,12±
0,009
0,51* 0,51* 0,26* 0,26*
47